LCに続き「GA-L（Global Architecture-Luxury）プラットフォーム」を採用、低く構えたスタイリングを実現。LEXUSインフォテイメントシステム（ジェスチャーコントロールなどを備えた）予防安全パッケージLexus Safety System +に更に半自律走行機能など、車両への追突、対歩行者、走路逸脱、交差点（出会い頭衝突）という、深刻な事故につながる4つの事故形態をカバーした最先端の安全運転支援システム「Lexus Safety System＋A」を採用。自動操舵で衝突回避支援するプリクラッシュセーフティを世界で初めて採用。「マルチステージハイブリッドシステム」を採用。
LS
2020年11月19日マイナーチェンジ。「Lexus Safety System +」が強化され、プリクラッシュセーフティの対応領域を交差点右折時に前方から来る対向直進車や右左折時に前方から来る横断歩行者にも拡大し、低速時の衝突回避または被害軽減をサポートする低速時加速抑制などの機能を追加。ロードサインアシスト（RSA）は最高速度を120km/hまで表示が可能となり、「Lexus Safety System +A」として全車に標準装備。デジタルインナーミラーに9.6インチディスプレイが採用され、ハンドルとセンターコンソールのスイッチ類を黒で統一し、使用頻度が高いステアリングとシートのヒーターの操作画面を表示させるスイッチをセンターコンソールに追加。マルチメディアシステムにタッチディスプレイが採用され、「SmartDeviceLink」「Apple CarPlay」「Android Auto」に対応した。LS500hには高度運転支援技術によりドライバー監視のもとでカメラと超音波センサーを融合して全周囲を監視し、駐車場における認知や判断、操作をサポートする「Advanced Park」が標準装備。
